Atlas

Márquez bắt đầu sự nghiệp bóng đá chuyên nghiệp của mình tại câu lạc bộ bóng đá México Atlas Guadalajara, nơi anh có màn ra mắt vào năm 1996 khi chỉ mới 17 tuổi. Năm 1999, anh cùng đội bóng giành được ngôi vị á quân Giải Ngoại hạng Mexico sau thất bại trước Deportivo Toluca.

Monaco

Sau khi có tổng cộng 77 trận đấu tại Atlas, Márquez chuyển đến Pháp thi đấu cho Monaco. Năm 1999, Monaco đã mua Márquez với giá 7 triệu €. Các tuyển trạch viên của Monaco đã phát hiện ra anh khi xem giải đấu Copa América. Mùa giải đầu tiên cùng với Monaco đã kết thúc với chức vô địch Ligue 1. Sau đó, anh còn cùng câu lạc bộ giành thêm chức vô địch Siêu cúp bóng đá Pháp 2000 và Cúp Liên đoàn bóng đá Pháp 2002-03.

Barcelona

Sau bốn năm tại Monaco, anh chuyển về thi đấu cho FC Barcelona ở mùa giải 2003-04 với phí chuyển nhượng 5 triệu € theo bản hợp đồng có thời hạn 4 năm, với nhiệm vụ lấp chỗ trống ở tuyến phòng ngự đội bóng này sau sự ra đi của Frank De Boer.

Anh là người Mexico đầu tiên khoác áo FC Barcelona. Trong mùa giải đầu tiên, anh đã ra sân trong 21 trận và cùng Barca giành ngôi á quân La Liga. Trong mùa giải thứ hai của mình, Marquez chủ yếu chơi như một tiền vệ phòng ngự do lần lượt Thiago Motta, Edmílson và Gerard López chấn thương. Tuy nhiên, anh đã thi đấu xuất sắc trong mùa giải này và góp phần vào chức vô địch La Liga lần thứ 17 của Barcelona sau trận hòa 1-1 với Levante ngày 14 tháng 5 năm 2005.

Năm 2006, anh đã có mặt trong trận chung kết UEFA Champions League gặp Arsenal và trở thành cầu thủ Mexico đầu tiên chơi trận chung kết ở giải đấu này.[3] Chung cuộc Barcelona thắng Arsenal 2-1 và Márquez cũng trở thành người Mexico đầu tiên giành chức vô địch UEFA Champions League.[4][5] Sau World Cup 2006, Marquez đã ký hợp đồng mới trong bốn năm, trị giá 38,5 triệu € có thời hạn đến tháng 6 năm 2010. Tại mùa giải 2007-08, Márquez đá cặp với cầu thủ mới của Barca, Gabriel Milito, trong thời gian đội trưởng Carles Puyol bị chấn thương. Kết thúc mùa giải này, Barcelona chỉ về thứ 3 tại La Liga và Márquez bị chấn thương hành hạ cả nửa sau mùa giải.

Sau khi huấn luyện viên Josep Guardiola lên nắm đội, Márquez vẫn được trọng dụng và sau khi Ronaldinho ra đi, anh trở thành cầu thủ cuối cùng dưới thời Rijkaard còn thi đấu cho đội. Ở mùa giải 2008-09, anh luôn có mặt trong đội hình chính thức ở vị trí trung vệ. Ngày 13 tháng 12 năm 2008, Márquez có trận đấu thứ 200 cho Barcelona trong trận thắng 2-0 trước Real Madrid. Ngày 28 tháng 4 năm 2009, trong trận bán kết UEFA Champions League với Chelsea, Márquez bị chấn thương nặng phải rời sân ở đầu hiệp 2.[6] Sau trận đấu, anh được khuyên phải tiến hành phẫu thuật chân trái và phải nghỉ thi đấu đến hết mùa.[7]

Sau khi cùng Barcelona giành cú ăn ba, Márquez nhận được lời đề nghị chuyển nhượng từ câu lạc bộ Ý Fiorentina.[8] Tuy nhiên, anh đã từ chối vì muốn kết thúc sự nghiệp tại Barcelona mặc dù hợp đồng giữa anh và câu lạc bộ sẽ hết hạn vào mùa hè 2010.[9] Tháng 11 năm 2009, Márquez đã gia hạn hợp đồng với Barca đến tận năm 2012.[10] Số tiền giải phóng hợp đồng của anh lên đến 150,4 triệu $.[11] Ngày 20 tháng 2 năm 2010, anh ghi bàn nâng tỉ số lên 3-0 từ một quả đá phạt trong chiến thắng 4-0 trước Racing Santander tại La Liga.

Trong khoảng thời gian thi đấu cho Barcelona, anh trở thành một trong những cầu thủ nước ngoài thành công nhất. Tổng cộng anh giành được 12 danh hiệu, ghi được 13 bàn thắng trong 242 trận, giúp anh trở thành cầu thủ không phải châu Âu có số trận thi đấu nhiều nhất lịch sử câu lạc bộ, đồng thời đứng thứ 8 trong danh sách những cầu thủ nước ngoài chơi nhiều trận nhất.[12]

New York Red Bulls

Sau 7 năm gắn bó với Barcelona, Márquez chuyển đến câu lạc bộ New York Red Bulls tại Giải bóng đá nhà nghề Mỹ (MLS) để tái hợp với người đồng đội cũ ở Barca là Thierry Henry.[13] Ngày 1 tháng 8 năm 2010, Márquez chính thức ký hợp đồng với New York Red Bull.[14] Tại đây, anh khoác áo số 4.

Ngày 8 tháng 8, Márquez có trận đấu đầu tiên tại MLS, hòa Chicago Fire 0-0. Ngày 21 tháng 8, anh có bàn thắng đầu tiên cho Red Bulls trong chiến thắng 4-1 trước Toronto FC.[15] Hai tháng sau đó, Márquez có mặt trong chiến thắng 2-0 của Red Bulls trước New England Revolution để giành chức vô địch khu vực phía Đông Giải Bóng đá Nhà nghề Mỹ 2010.[16]

Ngày 30 tháng 10 năm 2011, trong trận tứ kết lượt đi MLS với Los Angeles Galaxy, Márquez phải hứng chịu làn sóng chỉ trích lớn khi trong những phút cuối trận, anh đã cầm bóng ném thẳng vào người tiền đạo Landon Donovan, gây nên một vụ ẩu đả và do đó đã lãnh thẻ đỏ trực tiếp cùng với án phạt cấm thi đấu ba trận. Ngày 14 tháng 1 năm 2012, trong trận đấu với San Jose Earthquakes, Márquez đã có hành vi tắc bóng từ phía sau và đá vào mặt cầu thủ Shea Salinas khiến anh này bị gãy xương đòn. Hành động này của Márquez khiến anh phải chịu một số tiền phạt không được tiết lộ và bị cấm thi đấu 3 trận.[17]

New York đã chấm dứt hợp đồng với Márquez vào ngày 13 tháng 12 năm 2012.[18]

León

Ngay sau khi rời New York Red Bulls, Márquez đã ký hợp đồng với câu lạc bộ Mexico León, chính thức trở về quê nhà sau 13 năm.[19] Ngày 5 tháng 10 năm 2013, anh có bàn thắng đầu tiên cho León từ chấm phạt đền trong trận đấu với Puebla.

Ngày 15 tháng 12, León có được danh hiệu Apertura năm 2013 sau khi đánh bại América 5–1 sau hai lượt trận với Márquez là đội trưởng đội bóng.[20] Cá nhân Márquez cũng có được danh hiệu vô địch giải bóng đá quốc gia Mexico lần đầu tiên trong sự nghiệp.[21]